中大成功揭示肿瘤免疫逃脱机制 开拓「免疫疗法」新方向

香港中文大学（中大）医学院的最新研究揭示了癌细胞如何逃过人体第一道免疫防线的机制，并据此找到恢复抗癌免疫系统的新方法。研究团队发现癌细胞能够透过「肿瘤微环境」中的生物分子Smad3去抑制先天免疫系统，促进癌细胞的生长。团队已在实验小鼠身上进行测试及分析，相信这项新发现能够为「免疫疗法」开展全新领域，并有望发展出既安全又有效的治疗选择。相关研究结果已刊载于国际顶尖科学期刊《自然通讯》 ( Nature Communications) 。 

癌症一直是本港的头号杀手。癌症治疗的困难之处在于癌细胞会不断作出相应的突变，最终产生耐药性而从抗癌疗程中得以逃脱，所以抗癌治疗往往在一段时间后便失去效用。近年科学家开始著眼于研究癌细胞的巢穴──「肿瘤微环境」，透过破坏有利癌细胞生长的环境，从而将其连根拔起，以期最终击退癌病。 

消除肿瘤微环境中有利癌细胞生长的因素　成为抗癌治疗新策略  

「肿瘤微环境」（或「癌症微环境」）是指在肿瘤中存在的非癌细胞及物质，它们都是影响肿瘤生长的因素，包括免疫细胞、纤维母细胞、血管生成细胞，还有由细胞产生出来支持肿瘤生长的蛋白。 

转化生长因子-β1（TGF-β1）是体内一种多功能蛋白，一直被视为促进肿瘤生长的重要因素。研究人员发现肿瘤会通过分泌TGF-β1去抑制肿瘤中的先天性免疫系统，从而形成适合癌细胞生长的环境。当TGF-β1信号通路中的生物分子Smad3蛋白被激活时，便会大幅抑制「自然杀手细胞 （Natural Killer Cell, NK 细胞）」的产生和功能。而NK细胞正是人体重要的第一道免疫防线。 

中大研究团队运用两组同基因小鼠肿瘤模型（分别为入侵性肺癌和黑色素瘤），深入研究Smad3的作用机制。与对照组小鼠比较下，结果显示缺乏Smad3的微环境能明显减慢肿瘤的生长速度、入侵性、转移能力及其所引致的死亡率。 

中大卓敏生物医学讲座教授、医学院助理院长(研究) 蓝辉耀教授 表示：「我们发现在缺乏Smad3的肿瘤微环境中，NK细胞数目增加了10倍之多，而其抗癌能力亦大幅提升。这表明Smad3是TGF-β1在肿瘤微环境中运作时一个重要的关键。」  

抑制 Smad3 作为免疫治疗的新方向  

研究进一步发现，Smad3是透过直接在基因层面抑制转录因子E4BP4的生成，从而阻止NK细胞的发育。因此，当Smad3被消除后，NK细胞的生产便回复正常，继而抑制癌症。 

中大医学院病理解剖及细胞学系研究员 邓铭权博士 表示：「凭著这些新的发现，我们作了一个假设：抑制肿瘤微环境中的Smad3可以重新唤醒癌症病人的NK细胞免疫能力。」 

团队开始进行Smad3标靶抗癌治疗的临床前研究，于两种实验小鼠肿瘤模型上使用Smad3抑制剂。结果显示Smad3标靶治疗不但增加了肿瘤微环境中的NK细胞数目，而且亦同时减低了其他有利癌细胞生长的因素，因而大幅抑制癌症进展。 

中大医学院病理解剖及细胞学系主任 杜家辉教授 表示 ：「 NK细胞是第一道抗癌免疫防线，是先天性免疫系统中非常重要的成员。癌细胞会通过减弱肿瘤微环境中的NK细胞活性而令其成为侵袭性肿瘤。因此，提升NK细胞在肿瘤微环境中的免疫力是有效的抗癌方案，但由于癌细胞如何压抑NK细胞的机理还未被破解，所以相关疗程发展一直缓慢。本研究找到了一个肿瘤免疫调控的关键蛋白Smad3，并提出了全新策略去唤醒我们自身的免疫系统去对抗癌魔，为免疫治疗开创了十分重要的新方向。」  

蓝教授补充：「我们正尝试运用中医『阴阳』的概念，利用中药重新平衡TGF-β1信号通路中的『阴阳』。我们发现Smad3会阻断NK细胞的供应，继而大幅减低自身的抗癌免疫功能，形成『阴盖阳』的局面。通过合适的中药组合配方以抑制肿瘤微环境中的Smad3，可达到扶正抑邪的效果。这个传统中医药配方有望可发展出一种高效和安全的抗癌治疗方法。」  

此外，研究团队正研究一种新型Smad3抑制剂，并尝试运用纳米技术改进，使其成为免疫治疗的新希望。