中大研究发现非酒精性脂肪肝诱发肝癌的关键致癌基因

香港中文大学（中大）医学院在非酒精性脂肪肝诱发肝癌的机制和治疗研究领域方面取得重要进展。研究团队发现高「角鲨烯环氧化酶」（squalene epoxidase，简称SQLE）诱发非酒精性脂肪肝及其相关肝癌，并进一步发现SQLE抑制剂「特比萘芬」(Terbinafine) 能有效遏止非酒精性脂肪肝诱发的肝癌细胞生长和肝癌的发生机率。是项重要发现为非酒精性脂肪肝诱发的肝癌治疗提供了崭新方向。研究成果于4月18日在国际著名医学期刊《Science Translational Medicine》作为 封面文章 发表。

首次 发现 SQLE 为非酒精性脂肪肝 诱发肝癌的 关键致癌基因

非酒精性脂肪肝是21世纪全球最严重的公共健康问题之一，目前大约三成的香港成年人患有非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝是肝癌的一个重要诱因，但是医学界不清楚当中的机理，同时亦缺乏有效的治疗及预防药物。 

中大医学院内科及药物治疗学系 于君教授 及其团队将18例因非酒精性脂肪肝诱发肝癌的肿瘤组织与其正常肝脏组织进行基因排序，发现SQLE在此类肝癌患者中显著较高。在三组独立的肝癌患者群组中亦发现SQLE在肿瘤组织中一般也较多，而高SQLE也显示肝癌患者的生存期缩短。

SQLE是人体内胆固醇合成的关键酵素。研究人员通过一系列的细胞和小鼠实验，发现SQLE会促进细胞内胆固醇酯（cholesteryl ester）的堆积和增加细胞内氧化应激反应，启动促癌PTEN/AKT/mTOR信号通路，引致肝癌细胞的生长。研究团队利用基因工程，首次构建具高SQLE肝脏细胞的实验小鼠模型，以研究SQLE对非酒精性脂肪肝病及其相关肝癌的影响。结果显示，有SQLE基因转变的实验小鼠出现肝癌的机率显著提高，由此证明SQLE是非酒精性脂肪肝诱发肝癌的致癌因素。 

研究结果有助为非酒精性脂肪肝诱发的肝癌提供新治疗方向  

特比萘芬（Terbinafine，为 SQLE抑制剂）是一种临床上使用的抗真菌药物。研究人员发现特比萘芬可以降低SQLE引发的细胞内胆固醇酯堆积和氧化应激反应，进而抑制肝癌细胞的生长。此外，特比萘芬治疗可抑制肝癌裸鼠的肿瘤生长，延长其存活期。而接受过特比萘芬治疗的小鼠患上肝癌的机会也明显下降。所有结果均显示特比萘芬可以是治疗及预防非酒精性脂肪肝诱发肝癌的方法。 

领导这项研究的中大医学院内科与药物治疗学系于君教授表示：「我们的研究结果显示，胆固醇合成相关基因SQLE在非酒精性脂肪肝诱发的肝癌起了关键作用，而特比萘芬可被考虑为治疗非酒精性脂肪肝诱发的肝癌的药物。团队将继续研究特比萘芬在治疗及预防非酒精性脂肪肝诱发肝癌的效用，并希望将来可以把研究结果转化到临床应用上。」 

封面文章 :
“ Squalene epoxidase drives NAFLD-induced hepatocellular carcinoma and is a pharmaceutical target” Science Translational Medicine (18 Apr 2018)
http://stm.sciencemag.org/content/10/437/eaap9840.full